过敏性皮炎的研究进展

2017-09-21

过敏性皮炎(

过敏性皮炎(atopic dermatitis, AD;或者atopice czema)是一种皮肤炎症疾病,主要症状是皮肤瘙痒、红、肿、皮肤裂纹或脱皮,被影响的皮肤有清液流出。症状通常在幼儿时期已经出现,常出现在膝和肘,成人常见于手和足。抓挠加重症状甚至导致皮肤感染,而且很多AD患者可能发展为鼻炎和哮喘。本文主要介绍AD这两年的研究新进展。


和AD相关的细胞因子

AD最早被认定为Th2型免疫皮肤疾病,但最近的基因表达分析发现其亦和Th1、Th17、Th22型免疫应答有关,有着不同的AD表现型(phenotype)。儿童AD和成人AD细胞因子组成特性(cytokine profiles)和中间丝相关蛋白表达(filaggrin expression)有很大不同,和成人AD一样,儿童AD也活化了和Th2、Th22相关的细胞因子,但是更多的是产生和Th17、Th9相关的细胞因子和抗菌素(antimicrobials),此外儿童AD中间丝蛋白表达和健康儿童一样,但成人AD这一指标却下调明显。上皮屏障功能障碍严重影响AD患者的免疫特性,鱼鳞病(ichthyosis)是一种少见的遗传疾病,也是上皮屏障功能障碍,临床上症状和AD相似,但是基因表达分析发现其表现为IL-17相关细胞因子占主导,和牛皮癣(psorasis)类似,却和AD不同,和Th2相关的参数,比如IL-13、IL-5、IL-31和CCL17等在鱼鳞片患者身体内都惊人的低。因此,临床上表现型类似并不一定在免疫学上细胞因子表达也类似;这也可能说明单一的屏障功能障碍并不一定引起AD患者的Th2细胞因子表达。


AD治疗新进展

最近关于AD治疗,有很多新的靶向药物。Dupilumab是一种对抗IL-4受体的单抗,可以同时抑制IL-4和IL-13信号。三期临床发现其用于中到重度AD患者可显著减少瘙痒、焦虑、精神萎靡,并提高了患者生活质量。2017年3月28日美国FDA批准dupilumab用于中重度AD的治疗,虽然其长期疗效和安全性还应该持续关注,但却为AD患者的治疗提供了新的策略。

瘙痒是AD的核心症状,严重影响患者生活质量,但现有药物(比外用激素和抗组胺)对此症状改善不明显。动物实验显示IL-31可能是瘙痒症状的重要靶点,可能是因为IL-31可以促进感觉神经(sensory nerves)的生长。新型药物nemolizumab(IL-31受体)的二期临床显示其可显著改善中重度AD患者的瘙痒症状和SCORAD评分。虽然研究还在进行中,但也给AD患者的治疗提供了新思路。

奥玛珠单抗(Omalizumab, anti-IgE)用于治疗哮喘,但也可能用于AD治疗,虽然不同的研究结果有矛盾,最近的荟萃分析显示43%的AD患者接受奥玛珠单抗治疗达到了临床效果,这说明了IgE在AD发病中的作用。此外利妥昔单抗(rituximab, anti-CD20)也表现出可以改善AD症状。

尽管新型靶向药物的研究很多,但激素还是在AD治疗中使用最广泛。有研究显示即使最温和的外用激素(去炎松缩丙酮,triamcinolone acetonide)也可以显著影响到细胞因子和趋化因子的表达,并改善屏障功能。同一课题组的研究者指出氯氟美松(clobetasol)治疗带来显著的临床改善和组织改进,包括主要的细胞因子IL-13和IL-22。凡士林(petrolatum)在AD治疗中常常当保湿霜(moisturizer)来用,但其绝不单单是保湿的功能,研究发现它可以上调抗菌肽(antimicrobial peptides)和中间丝蛋白及兜甲蛋白(loricrin),增加角质层厚度减少皮肤T细胞渗透。


AD临床生物学参数

AD症状的严重程度及治疗效果评价通常基于主观的评分,比如SCORAD,客观的生物学参数也先后提出过一些,比如CCL17、CCL22、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase)等,但是这些参数特异性不够,而且和SCORAD评分相关性差,因为不同患者血液中这些蛋白的浓度本身就差异很大。也有人提出用一组蛋白的变化预测SCORAD评分,结果也失败了,但至少给出了新的思路。如果有参数预示哪些人更容易患上AD,对AD的预防将很有帮助。Kim等提出婴儿早期上皮TSLP(thymic stromal lymphopoietin)浓度可以预测2岁时AD的发病,可以作为早期的生物学参数。TSLP可以促进Th2型炎症、下调中间丝蛋白表

达,所以生命早期TSLP的高表达预示AD的发病是有理论基础的。


微生物失衡也是AD常见特征,特别是皮肤金黄色葡萄球菌的定植和感染,有关微生物在过敏性疾病中的作用本公众号已经推文很多,在此略过。